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Batteriofago. Il virus che ci serve

batteriofago

Ogni predatore è preda di qualcosa. L’antilope soccombe al leone, il leone soccombe all’umano, e l’umano a virus e batteri.
Le infezioni batteriche sono tra le cose che più temiamo. Infezioni provocate da batteri resistenti a una terapia antibiotica possono facilmente abbattere il più forte o il più intelligente tra noi.

Ma i batteri, che vivono in noi e tra di noi, hanno un loro predatore?

Sì. Ce l’hanno. Esiste una grande varietà di virus e di tipi di cellula che possono infettare, e quindi così come infettano le cellule umane, così sono in grado di infettare i batteri. Questi virus sono chiamati batteriofagi. Come in qualsiasi altro rapporto predatore-preda, i batteriofagi e i batteri sono in stretta competizione evolutiva.

Prima di lanciarci nella selvaggia battaglia tra batteri e batteriofagi però, diamo un’occhiata a come un virus può infettare un batterio.

I batteri sono piuttosto autosufficienti.

Oltre a contenere il proprio DNA, sono dotati di tutte le componenti necessarie a un metabolismo pienamente funzionale, e questo dà loro la capacità di crescere e di riprodursi.

I virus invece, semplificando, sono dei contenitori genetici. Incapaci di replicare il proprio genoma o produrre le proprie proteine, devono introdursi in una cellula ospite (come un batterio) per potersi riprodurre.

Quindi, mentre i batteri causano infezioni durante la loro ricerca di risorse per crescere e riprodursi, un virus trasforma le cellule infettate in fabbriche di virus. Usando le capacità di replica di una cellula il virus trasforma quest’ultima in una sorta di zombie che sforna proteine virali e acido nucleico virale (DNA e RNA) che possa essere utilizzato per costruire altri virus.

La maggior parte dei batteriofagi hanno una struttura molto distintiva, costituita dalle proteine che trasportano il genoma del virus tra le cellule. Ricorda in qualche modo una nave spaziale e consiste di tre parti: una lunga coda cilindrica attaccata alla testa attraverso un collo.

 

batteriofago 2La testa o capside è un icosaedro composto da piastre triangolari al cui interno si torva il DNA del virus. All’estremità della coda si trovano una base e delle lunghe fibre che facilitano “l’atterraggio” sulla superficie del batterio.

L’infezione del batterio inizia quando la coda del batteriofago riconosce e si lega a proteine specifiche presenti sulla superficie della cellula, permettendone l’attracco. Esattamente come una chiave che entra nella serratura, la coda riconosce una proteina specifica del batterio attivando la capacità del virus di iniettare il proprio materiale genetico all’interno della cellula. Una volta all’interno della cellula i virus hanno due possibilità:

  1. il DNA virale può rendere il batterio uno zombie, inducendolo a produrre più copie del DNA e più proteine virali. Queste proteine si assemblano intorno alle copie del DNA virale all’interno della cellula, producendo un virus nuovo di zecca. La cellula batterica continua a sfornare copie del virus fino a scoppiare, liberando il virus dalla cellula, pronto ora a infettare nuove cellule.
  2. la seconda opzione è la fase lisogena. In questo caso il DNA virale si integra nel genoma del batterio e giace in attesa. Se la cellula batterica soffre e rischia di morire, che sia per mancanza di nutrienti o per la presenza di tossine, il DNA virale può distaccarsi da quello batterico e iniziare la fase litica. In ogni caso nel frattempo il virus sfrutta le capacità della cellula di replicarsi. Un singolo virus, attraverso la fase lisogena, può infettare così numerosi batteri.

Come qualsiasi altra preda i batteri hanno sviluppato molti modi per resistere alla caccia.

Il metodo più comune è quello di bloccare l’attracco dei virus sulla superficie cellulare; cambiando il “lucchetto” la chiave non funziona più. Ogni volta che un batterio si riproduce all’interno del DNA avvengono un certo numero di errori, o mutazioni.

Una mutazione può essere neutrale, dannosa o occasionalmente benefica (come la mutazione della proteina a cui si lega il batteriofago).

In ogni caso quando il genoma del batteriofago viene replicato all’interno del batterio, può subire lo stesso processo di mutazione e adeguarsi al cambio di “serratura”. Il predatore si adatta così al cambio di strategia della sua preda.

I batteri possono anche distruggere il genoma virale prima che abbia la possibilità di impadronirsi degli apparati della cellula. I batteri rendono il loro DNA simile a un codice a barre, aggiungendo al loro genoma dei gruppi metilici (CH3, un atomo di carbonio e 3 di idrogeno).

Quando il batterio incontra del DNA con un diverso codice a barre, gli enzimi si incaricano di distruggere il DNA alieno.

Questo sistema è particolarmente efficace nel fermare l’infezione da parte dei batteriofagi. Inoltre alcuni tipi di batteri hanno la capacità di “ricordare” e quindi di diventare immuni da virus specifici usando il sistema CRISPR/Cas9.

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CRISPR è una sezione di DNA batterico in cui il batterio immagazzina brevi sequenze di DNA virale (generalmente grazie alla distruzione di un batteriofago da parte degli enzimi o quando il batterio incontra dei resti di DNA virale provenienti dai resti di una cellula morta).

Le proteine Cas si legano a questi segmenti di DNA e pattugliano la cellula alla ricerca di DNA corrispondente. Quando lo incontrano, la cellula si attiva per distruggerlo.

Ovviamente esistono batteriofagi che hanno sviluppato dei geni per bloccare il funzionamento di CRISPR.

La battaglia tra batteri e virus va avanti da milioni di anni e continuerà per altri milioni di anni. Ma questa è una guerra da cui noi umani possiamo trarre vantaggio…

IL NEMICO DEL MIO NEMICO

Nel 1917 uno scienziato franco-canadese, Felix d’Herelle, e i suoi colleghi, scoprirono i batteriofagi. Questi sono virus che come abbiamo detto si riproducono infettando i batteri. La competizione ha portato a meccanismi di coevoluzione in cui preda e predatore di volta in volta prendono il temporaneo sopravvento.

Abbiamo esplorato in profondità questa complessa relazione, cercando il modo di utilizzare questo “nemico del nostro nemico” a nostro favore.

Il primo modo in cui i batteriofagi sono stati sfruttati dagli umani è con un approccio “tradizionale”: trattare una infezione batterica nota con l’appropriato batteriofago. Ogni batteriofago attacca una varietà diversa di batteri.
Per esempio un batteriofago che infetta la “salmonella”, che tipicamente causa diarrea, non può infettare il “vibrio colera”, altro batterio che causa attacchi di diarrea.

Gli esperimenti di d’Herelle furono così di successo che ricercatori e medici di tutto il mondo iniziarono a testare la terapia batteriofagi in modo autonomo.

Negli anni ’20 le compagnie farmaceutiche iniziarono a immetttere sul mercato i batteriofagi come trattamento per le infezioni batteriche, ma l’inizio dell’uso di antibiotici, iniziato con la scoperta della pennicillina negli anni ’40, portò a un declino nell’uso medicinale delle terapie a base di batteriofagi (ad esclusione dell’est Europa).

Sfortunatamente i batteri stanno diventando resistenti agli antibiotici disponibili molto più velocemente di quanti riusciamo a trovarne di nuovi. La rapida diffusione di questa resistenza, oltre ad essere preoccupante dal punto di vista sanitario, è uno dei motivi per cui la terapia a base di batteriofagi è tornata alla ribalta.

Ogni volta che un batterio riesce a combattere l’infezione di un virus, per i sopracitati meccanismi di coevoluzione presenti in natura, il virus evolverà la capacità di tornare a infettare lo stesso batterio.

Un’altra ragione è che, a differenza degli antibiotici, i batteriofagi infettano solo un tipo specifico di batteri. Per liberarci dal fastidioso Streptococco che ci provoca il mal di gola il dottore ci deve prescrivere degli antibiotici che annientano anche molti dei batteri utili che vivono nel nostro intestino e che ci aiutano nel corretto assorbimento dei nutrienti provenienti dal cibo.

A dispetto dei benefici della terapia (la specificità e l’evoluzione) questa fatica a trovare un ampio utilizzo. Dal punto di vista delle case farmaceutiche essendo impossibile brevettare la terapia, è poco “attrattiva” dal punto di vista economico.

Uno degli strumenti più diffusi nella ricerca sui batteriofagi è la tecnica di laboratorio conosciuta come “phage display“, un processo tramite cui i ricercatori riescono a introdurre una proteina nuova sulla superficie dei batteriofagi. Lo fanno aggiungendo un pezzo di DNA che codifica una piccola proteina (un peptide) nel tratto finale del DNA che codifica la tipica proteina della superficie esterna del batteriofago. Generando a caso molteplici sequenze di peptidi, tutte “esposte” su un unico batteriofago, i ricercatori possono redigere una sorta di “libreria” di nuovi batteriofagi.

Queste librerie sono molto utili perchè milioni di peptidi diversi possono essere esaminati contemporaneamente nella loro capacità di legarsi a una determinata proteina.

batteriofago

Una proteina della superficie del batteriofago (1) viene ingegnerizzata per esprimere un peptide. Una libreria di millioni di batteriofagi differenti, ognuno con un peptide diverso, viene poi esposto alla proteina a cui siamo interessati (2). I batteriofagi che non si legano vengono esclusi (3), quelli che invece si sono “collegati” vengono recuperati (4) e usati per infettare il batterio ospite (5). Nuove copie dei batteriofagi vengono riutilizzate per vedere quale peptide ha il collegamento più solido.

Nanotrasportatori

I ricercatori hanno anche imparato a sfruttare la specificità dei batteriofagi pre-caricandoli con antibiotici (o altre sostanza medicinali) che possono arrivare così a cellule specifiche. In questo modo i batteriofagi vengono convertiti in “trasportatori a domicilio” o, appunto, in nanotrasportatori.

I ricercatori sono riusciti a curare infezioni batteriche nei topi con successo attraverso l’utilizzo di antibiotici trasportati da batteriofagi. Alcuni antibiotici causano effetti collaterali pesanti come nausea, vomito e diarrea; ma legandoli alla superficie dei batteriofagi si possono prevenire questi effetti tossici per il nostro organismo perchè viene colpito solo il batterio specifico.

I batteriofagi infettano e si replicano solo all’interno dei batteri, ma usando la tecnica di “phage display” gli scienziati possono creare batteriofagi che hanno come obiettivo le cellule umane. Questa tecnica potrebbe essere adattata per colpire selettivamente cellule cancerose, riducendo notevolmente i pesanti effetti collaterali della chemioterapia.

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Pubblicato da Davide Lo Vetro

Mi occupo di post produzione video per l'industria cinematografica e pubblicitaria dal 1998, prima come Flame Artist e poi in qualità di Colorist.

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